Axes de recherche

Les métastases cérébrales sont responsables du décès de 50% des patientes atteintes de cancer du sein HER2, en raison d’un déficit de passage de la barrière hémato méningée des traitements administrés. L’injection intra-thécale est un moyen de contourner ce déficit de passage. Dans une étude pilote, nous avons démontré l’efficacité de  l’administration du trastuzumab sur des métastases cérébrales, par cette voie. Néanmoins, l’élimination très rapide de l’anticorps obligeait à des injections répétées plusieurs fois par semaine, ce qui n’est pas faisable dans la pratique clinique quotidienne. Nous faisons l’hypothèse qu’un récepteur du domaine Fc des IgG contribue à cette rapide clairance du trastuzumab. Notre objectif est la synthèse et le développement d’un fragment Fab anti-HER2 pour contourner l’efflux des anticorps après injection intra-thécale, et obtenir des concentrations efficaces dans le liquide céphalo rachidien.

Cette étude est articulée autour de 3 axes :

• Synthése du Fab anti-HER2.
• Développement d’un test ELISA pour doser les Fab anti-HER2 synthétisés puis expérimentation in vivo.
• Expérimentations chez le rat pour délivrer des traitements anti cancéreux sur le site métastatique.

Nous espérons apporter de nouvelles avancées dans le traitement des métastases cérébrales surexprimant HER2, et les transposer aux patients à travers des essais cliniques. 

Financement RI APHP (Thuy) , bourse Eramsus Thuy.

Les cancers du rein sont des tumeurs hétérogènes. Cette hétérogénéité d’un cancer pourraient être le fait d’une évolution clonale des tumeurs et/ou de la présence de cellules souches cancéreuses. Les cellules souches cancéreuses pourraient générer des cellules cancéreuses différenciées matures avec des différences génétiques et épigénétiques. Depuis 10 ans, les traitements anti-angiogéniques dont le sunitinib, ont beaucoup amélioré le pronostic des cancers du rein métastatiques. Cependant, les résistances secondaires se produisent constamment et nous avons démontré que les cellules souches cancéreuses sont une source potentielle de cette chimiorésistance avec une augmentation du risque de métastases et un plus faible taux de survie. Ces cellules souches pourraient donc être une cible préférentielle pour inverser cette résistance. Les nanoparticules d’or sont des outils innovants, particulièrement pour le traitement par photothermie car l’or peut être excité par laser pour induire une hyperthermie focale au-delà de 50°C. Nous avons récemment fait la preuve de concept de fonctionnaliser des nanoparticules d’or hybrides avec un anticorps pour cibler spécifiquement des cancers du sein HER2 et inverser la résistance au trastuzumab .

Nous faisons l’hypothèse que le ciblage des cellules souches de cancers du rein permettra d’inverser la résistance aux traitements classiques de type sunitinib. Dans ce projet, nous voulons synthétiser une nanoparticule d’or hybride vectorisée avec deux anticorps ciblant les cellules souches de cancers du rein, pour inverser la résistance acquise au sunitinib dans des modèles de xénogreffes de tumeurs de patients.

Financements : Plan cancer, HEPPROS, BQR, bourse excellence ambassade France Hanoï (Oanh Bui)

MET : Une kinase au coeur de la physiologie des maladies chroniques

L'étude des liens physiopathologiques des maladies chroniques permet de proposer de nouvelles approches thérapeutiques. Notre équipe a identifié une mutation constitutionnelle du gène MET, pR988C, c2962C>T, qui a permis d’établir pour la première fois un lien génétique entre cancers et maladies auto-immunes. Les souris transgéniques MET développent des inflammations chroniques tissulaires avec l’expression d’une polyarthrite rhumatoïde et d’une maladie de Sjögren mais de phénotype modéré. Ce modèle apparaît donc comme un modèle idéal pour étudier le passage de l'auto-réactivité à l'auto-immunité sévère. L'activation de la voie MET étant connue pour être liée à un effet anti-apoptotique, nous faisons  l'hypothèse que la mutation activatrice pR988C du gène MET modifie les voies de mort cellulaire dans les cellules présentatrices d'antigène telles que les cellules dendritiques ou les lymphocytes B, qui sont impliqués dans la production des auto-anticorps. Ces modifications combinées à l'inflammation chronique liée à l'activation de la voie MET pourraient directement favoriser l'émergence de l'auto-immunité. Dans ce programme de recherche, nous voulons suractiver la voie MET en associant des facteurs génétiques à des facteurs environnementaux pour imiter les processus physiopathologiques du cancer et des maladies chroniques inflammatoires de l'homme. Sous pressions génétiques et environnementales, nous cherchons à caractériser les phénotypes de nos souris transgéniques tissulaires et immunitaires. Cette approche pourrait permettre  de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques pour les rhumatismes débutants de manière à prévenir le développement des formes sévères.

Étude subventionnée par un financement d’établissement (BQR), et financement par l’ambassade de France à Cuba